有天使综合征宝宝的家长的二胎检查

天使综合征患者家长下一胎的风险,请先参阅天使综合征的诊断及检测

序号 

患者比例

天使综合征患者的类型

推荐的家长测试

下一胎的风险

Ia

65%-75%

缺失

母亲:基因芯片和荧光原位杂交( FISH )分析

<1% (如果母体基因芯片和荧光原位杂交( FISH )分析正常)

Ib

<1%

移位点突或者微小缺失

母亲:基因芯片和荧光原位杂交( FISH )分析

IIa

3%-7%

双倍体

父母:基因芯片

  • <1%,如果父母双方的基因芯片分析 均正常(复发风险 ≠ 0
  • 如果父亲存在15:15罗伯逊易位,则接近100%

IIb.

<1%

双倍体(父本易位)

IIIa.

0.3%

IC 中带有删除的压印缺陷

母亲:有针对性测试的IC删除(一表型正常的母亲可能有一个从头IC删除她的父源染色体15或父系遗传IC缺失

<1% 如果在母体白细胞 DNA 中未发现 IC缺失

如果母亲是IC缺失的杂合子,则为50%

IIIb. 

2.5%-3%

IC 中无缺失的压印缺陷

<1%(迄今为止,尚未报告在 IC 中存在印记缺陷 w/oa缺失的先证者家族中 天使综合征 的复发)

IV

11%

UBE3A 致病性变异

母亲:针对UBE3A 致病性变异的靶向检测

  • 如果母亲是UBE3A致病变异的杂合子,则为50% 30% UBE3A致病变异是遗传的。
  • <1% 如果未在母体白细胞 DNA 中鉴定 UBE3A 致病性变异

V.

10%

其他”——没有可识别的分子异常

不适用

不确定的风险

Ia.缺失型患者的母亲应该进行染色体核型和荧光原位杂交( FISH )分析,以确定她们是否存在染色体重排。对于存在新发大片段缺失的先证者而言,同胞的风险低于1%。这些大片段缺失出现生殖嵌合的情况已有报告[Kokkonen & Leisti 2000Sánchez et al 2014]

Ib.如果先证者体内发现染色体重排或基因区域的小的缺失,同胞和其他家族成员的风险取决于重排是遗传或是新发 [Horsthemke et al 1996Stalker & Williams 1998Gimelli et al 2003Collinson et al 2004Kuroda et al 2014]

IIa.在父源双倍体型天使综合征家系以及先证者体内并未鉴定到罗伯逊染色体易位的家族中,同胞患天使综合征的风险低于1%。这个风险值是基于如下三方面考虑所得:所有已知的染色体正常的单亲双倍体病例缺乏再发情况,其他病症中的双倍体的经验以及双倍体机制的理论考虑。已经观察到母源15号染色体存在复发的减数分裂不分离,因此再发风险不为零 [Harpey et al 1998]

如果天使综合征个体是由于父源双倍体所致,且染色体核型正常,则应该为其母亲进行染色体分析,以排除罕见的罗伯逊易位或标记染色体这些易感因素(例如,产生15号染色体缺失的母系配子,随后通过合子“挽救”形成父源单亲二体)。

IIb. 双倍体型患者应该进行染色体分析,以确保并不存在父源罗伯逊易位,后者会增加家系的再发风险。
IIIa.印记中心(IC)缺失的患者,其表型正常的母亲也有可能 IC缺失。母亲的 IC缺失可能是新发的父源15号染色体的致病性变异,也可能是遗传了其父亲的IC缺失,这与调控15q11.2-q13区域的印记机制一致 [Buiting et al 2001Horsthemke & Buiting 2008]

另外,其中一些母亲可能存在IC缺失的 胚系嵌合现象。当IC缺失先证者的母亲的外周血遗传研究结果正常时,遗传咨询会变得复杂。如果先证者的母亲存在已知的IC缺失,同胞的风险是50%。

IIIb. 迄今为止,在IC没有缺失的IDs先证者家族中尚无天使综合征再发的报告。因此,先证者ID可能代表母亲卵子形成过程中15q11.2-q13印记出现了新发缺陷[Buiting et al 1998]。在这些家庭中,先证者的同胞受累风险低于1%。有单个研究报告了一对天使综合征同胞患者,他们存在1-1.5 Mb倒位,将两个IC元件区分开,但并不存在真正的IC缺失 [Buiting et al 2001]

IV.UBE3A致病性变异可以是遗传或新发 [Kishino et al 1997Matsuura et al 1997Lossie et al 2001Bürger et al 2002]。大约30%的致病性变异源自遗传。应进行家族性研究,以明确是母系遗传或不是父系遗传[Sadikovic et al 2014]。另外,一些UBE3A致病性变异的体细胞和 胚系嵌合病例已经引起了注意[Malzac et al 1998Hosoki et al 2005]。如果先证者的母亲存在UBE3A致病性变异,则同胞的受累风险为50%。

V. 在这种分子分型中,患者具有天使综合征的临床特征,但引起天使综合征的遗传机制尚未确定。

产前检查和植入前遗传诊断

对高危妊娠进行产前诊断和植入前遗传诊断 (PGD)时,需要事先确定家族中的致病机制。

高风险15q11.2-q13区域中所有导致天使综合征的已知分子遗传改变(比如分子类别IaIbIIaIIbIIIaIIIbIV;参见上表),经绒毛膜取样(通常在妊娠第10-12周进行)或羊膜穿刺术(通常在妊娠第15-18周进行)获得胎儿细胞,通过DNA/或染色体/荧光原位杂交( FISH )分析进行产前检测 [Kubotaet al 1996Glennet al 2000Changet al 2014]

理论上可以利用绒毛膜取样 获得的细胞进行DNA甲基化分析(5-7Mb缺失、UPDIC缺陷)[Kubotaet al 1996Glennet al 2000]。然而,因为胎盘来源的细胞其DNA甲基化水平相对较低,使用DNA甲基化分析进行产前检测的少数临床实验室更倾向于使用羊水细胞。绒毛膜取样用于 荧光原位杂交( FISH )分析,IC 缺失分析和UBE3A序列分析,在技术上应该是可能的。

由于先证者的分子缺陷类型不同,其同胞的再发风险和所使用的 分子遗传学检测技术存在差异(见建立诊断),产前检查应在先证者遗传机制确定后并且已告知该夫妇未出生孩子的风险之后进行。

  • 曾育有一名缺失或双倍体的天使综合征患儿、但本身染色体正常的父母,生育的再发风险低,但仍建议进行产前检查。
  • 曾育有一名UBE3A致病性变异的天使综合征患儿的父母应该接受产前检查,即使母亲可能由于胚系嵌合而未检测到UBE3A致病性变异。
  • 由于遗传性的15号染色体易位增加再发风险,产前检测是需要的。如果存在15号染色体的遗传性易位,则应考虑 荧光原位杂交( FISH )分析和亲本来源的分析(DNA甲基化和/或多态性)。
  • 备注:孕龄以孕周表示,为从正常末次月经第一天算起或通过超声测量计算。
  • 低风险。对于无天使综合征家族史的低危妊娠,在以下情况下需要考虑天使综合征:
  • 如果绒毛膜取样或羊膜穿刺的细胞遗传学分析怀疑存在15q11.2-q13缺失,则需要进行荧光原位杂交( FISH )分析或染色体芯片分析(CMA)检测。如果证实存在缺失,可以进行亲本来源检测 [Kubota et al 1996Glenn et al 2000] ,以确定缺失是否来自母源(胎儿为天使综合征)或父源(胎儿为PWS)。
  • 如果在CVS检测到15-三体或嵌合型15-三体,同时如果羊膜穿刺结果显示存在46条染色体,则必须考虑可能由于丢失一条亲本15号染色体的三体性自救所致的天使综合征(父系UPD)或PWS(母系UPD)。在这种情况下,可以进行羊水细胞的亲源(DNA)研究。
  • 如果检测到15号染色体新发易位15号额外标记染色体时,应考虑进行荧光原位杂交( FISH )分析或染色体芯片分析和亲源研究,以评估可能的缺失(缺失范围可变)或UPD
  • 对于已经明确因UBE3A基因致病性变异或IC缺失致病机制的 先证者,可以选择植入前遗传诊断 PGD)。(早期胚胎相对低甲基化使得PGD进行DNA甲基化检测会存在问题。)

其他

辅助生殖技术(ART已经证明体外受精(IVF)和胞质内精子注射(ICSI)会增加后代罹患某些 印记疾病的机会,如:Beckwith-Wiedemann综合征。然而,最近的研究表明天使综合征和IVFICSI之间并无显著相关性[Vermeiden
& Bernardus 2013
]

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